《自然》综述：越来越多年轻人得2型糖尿病，后果多严重？病情进展和并发症都不得了！

▎药明康德内容团队编辑

随着生活水平的提高，以及年轻人对甜食的热爱、缺乏运动等不健康生活方式，原本被认为是中老年人才会患的2型糖尿病（T2DM）的发病越来越年轻化。今年《英雄联盟》头号选手Uzi因患T2DM而退役（仅23岁）；知名经纪人杨天真也透露在29岁时就得了糖尿病。

发病早的影响是深远的，从疾病发生发展速度、到并发症风险，都意味着更重的疾病负担。Nature Reviews近期发表的一篇综述文章就全面总结了年轻发病（<40岁）的T2DM的流行病学、发病机制、致病风险因素和未来的疾病负担，我们将与大家分享其中的要点。 

截图来源：Nature Reviews Endocrinology

年轻人得2型糖尿病越来越多

这种趋势同时表现在患病率和发病率两方面。

国际糖尿病联合会发布的糖尿病地图集报告称，除撒哈拉以南非洲和南美洲和中美洲外，T2DM患病率在每个地区都有所上升。在中国，0-18岁的人群中，T2DM的患病率从1995年的4.1例/10万人上升到2010年的10.0例/10万人。

年轻发病的T2DM在年轻人中的的发病率随着年龄组和种族的不同而不同。美国SEARCH研究报告称，美国年轻型T2DM的年发病率从2002-2003年的9例/10万人增加到2011-2012年的12.5例/10万人。在中国，儿童和青少年（5-19岁）的年发病率从2007年的0.72例/10万人上升到2013年的3.6例/10万人；发病率随年龄增长明显增加，并且男孩高于女孩，但其它地区多为女孩发病率更高。

 ▲全球不同地区年轻发病T2DM患病率

病情发展更快，病理机制不同

年轻发病的T2DM患者病情进展比晚发型T2DM更快，表明其病理生理学机制不同于晚发型T2DM。

一方面，是β细胞衰竭更快。年轻发病和晚发型T2DM的病因有一定的相似性，包括β细胞功能紊乱、胰岛素抵抗和其它肥胖驱动的机制。

但是，年轻发病的T2DM患者的β细胞功能随着时间推移而下降的速度比晚发型T2DM快得多。晚发型T2DM的β细胞功能下降率每年约7%，患T2DM的青少年（平均年龄14岁）的β细胞功能的年下降率为20% ~ 35%。

年轻发病的T2DM患者的1相和2相胰岛素分泌都比晚发型T2DM低。相比于非糖尿病者，患有T2DM的年轻人1相和2相胰岛素分泌分别减少75%和55%。通常只有在病程超过10年的晚发型T2DM患者才会观察到这种程度的2相胰岛素分泌减少。

另一方面，是肥胖影响更大。一些研究发现，80%以上的T2DM青年患者在发病时有肥胖，而在晚发型T2DM患者中，这一比例约为50%。患有T2DM的年轻人的肝脏和肌肉中的脂肪比患有T2DM的老年人大约高出3倍。

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为什么那么早得T2DM？有哪些致病因素？

多项大型研究发现年轻发病的T2DM患者具有一些共同特征。

全球年轻发病T2DM的儿童和青少年中，女性占比更大（65%-70%），尽管原因尚不清楚。

与晚发型T2DM相关的风险因素在年轻发病的T2DM中也很常见：比如非酒精性脂肪肝、蛋白尿、高血压和血脂异常。

年轻发病的T2DM也与种族背景相关。

使用抗精神病药物也会增加患T2DM的风险，而且这种影响在青少年和儿童中比在其它年龄组更强，可能起源于药物相关的体重增加和由此产生的胰岛素抵抗。

大多数患有T2DM的儿童和青少年超重或肥胖，但并不都是如此，在亚洲糖尿病联合评估研究中，有很大比例的年轻发病的T2DM患者的BMI在正常范围内。 

另一个非常重要的风险因素是，在子宫内暴露于母体糖尿病。美国SEARCH研究显示，暴露于母体肥胖会使10-19岁青年患T2DM的风险增加5.7倍，而暴露于妊娠期糖尿病（GDM）会使该风险增加2.8倍。加拿大研究表明，确诊T2DM时年龄≤18岁（平均13岁）的女性，其子女有一半在10-19岁之间被确诊T2DM。 

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年轻发病的T2DM的其他高风险因素包括：出生体重低的儿童在出生后的最初几年体重迅速增加，以及出生体重低、出生时身长较短、儿童时期体重指数较低。

多项并发症风险飙升

1. 死亡率和心血管疾病

研究发现，年轻发病的T2DM患者的全因死亡率、心血管疾病死亡率增加。事实上，将诊断年龄提前10年（相当于糖尿病持续时间延长10年），全因死亡风险增加20%-30%，心血管疾病死亡风险增加60%。

在预期寿命方面，年轻发病的影响远大于晚发病。模拟数据表明，与未患2型糖尿病的人相比，在20至40岁之间发病的男性和女性T2DM的预期寿命分别减少了14和16年。年轻发病的T2DM患者的生命损失似乎比T1DM患者更大（T1DM的预期寿命比普通人减少约12年）。

另外，年轻发病的T2DM比晚发型T2DM患大血管并发症的风险增加了一倍。与对照组相比，年轻发病的T2DM患者心肌梗死的风险增加了14倍，但晚发型T2DM患者只增加了4倍。这种风险也远远高于T1DM患者。

2. 微血管并发症

年轻发病的T2DM的微血管并发症发病率高于T1DM，包括糖尿病肾病、视网膜病变和周围神经病变的发病率都更高。

3. 肾病

与T1DM相比，年轻发病的T2DM患者微量蛋白尿的患病率较高，进展到大量蛋白尿的比率也很高。在“TODAY”研究中，年轻发病的T2DM患者在诊断时，微量白蛋白尿的患病率为6%，4年后上升到17%。

在美国“SEARCH”研究中糖尿病肾病（蛋白尿[>30μg/mg]或估计肾小球滤过率<60 ml/min/1.73m2）在年轻发病的T2DM患者中也比T1DM患者更常见（19.6% vs 5.8%，P<0.001）。加拿大研究发现，年轻发病的T2DM患者发生肾功能衰竭的可能性是T1DM患者的4倍。

加拿大研究发现，青少年T2DM患者的肾功能衰竭最早可在T2DM诊断后15年出现，与T1DM患者相比，年轻发病的T2DM患者的生存率更低。另外，相较于T1DM，T2DM的长期肾脏存活率更低，T2DM组在15年和20年时的肾存活率分别下降到92.0%和55.0%。相比之下，T1DM组仍为100%。

年轻发病的T2DM患者的肾病发病率和终末期肾病（ESKD）也高于晚发型T2DM患者。

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4. 视网膜病变

英国糖尿病眼底筛查登记项目显示，年轻发病的T2DM和T1DM患者的视网膜病变总体负担相似，但在考虑疾病持续时间这一因素后，年轻发病的T2DM患者更容易发生视网膜病变。“TODAY”研究发现，年轻发病的T2DM患者视网膜病变的患病率约为14%；美国“SEARCH”研究发现，T1DM和T2DM年轻人的视网膜病变患病率分别为5.6%和9%。

一项比较年轻发病和晚发型T2DM的视网膜病变患病率差异的研究显示，在疾病持续时间≥10年后，在40岁之前确诊的T2DM患者视网膜病变的患病率高于那些晚年确诊的患者。不过，在这项研究中，视网膜病变的显著预测因子是血糖控制不良和病程较长，而非T2DM发病年龄。

5. 神经病变

研究表明，年轻发病的T2DM患者的神经病变患病率高于T1DM患者。澳大利亚一项针对354名15-30岁T2DM患者的研究显示，与疾病持续时间相匹配的40-50岁患者组相比，年轻患者神经病变评分更严重。在研究中，年龄调整后，年轻发病的T2DM患者周围神经病变的患病率几乎是T1DM的两倍（17.7% vs 8.5%），两者的心脏自主神经病变患病率相似。

总结

由于代谢功能迅速恶化，年轻发病的T2DM更像一种侵袭性疾病，疾病的进展常常导致在早期发生微血管和大血管并发症，并伴有相关的过早死亡。这些不良结局的发生率高于T1DM和晚发型T2DM，尽管仍然不确定这种差异在多大程度上是因为疾病持续时间较长。

年轻发病的2型糖尿病及其相关并发症日益普遍，这无疑要求更重视对这些人群的预防和管理。此外，在年轻女性中关注延缓或预防T2DM可能特别有益，因为降低妊娠期高血糖风险可能对后代有益。

参考资料：Dianna J. Magliano,et al.(2020). Young-onset type 2 diabetes mellitus — implications for morbidity and mortality. Nat Rev Endocrinol, DOI: https://doi.org/10.1038/s41574-020-0334-z

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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